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昔代谢“垃圾”,有望变身送药“达人”

昔日代谢“垃圾”,有望变身送药“达人(ren)”

新型外泌体具有双重靶向功能、可穿越血脑屏障

◎本报记者 张 晔

外泌体是(shi)一种由细胞产生的(de)纳米级细胞外囊泡,可作为天然的(de)药物载体,与目前广泛使用的(de)纳米载体相比,其具有纳米级尺寸、可生物降解、无毒、内源性、免疫原性低、载货能力强、能够穿越血脑屏障等优点。

面对(dui)高死亡率且易复发的(de)脑胶质瘤,化疗药该如何突破血脑屏障,直达病灶并精准地锁定肿瘤细胞?

近日,中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所(以下简称中科院苏州纳米所)程国胜研究员团队(tuandui)(dui)设(she)计开发了一种经过工程化改造的(de)外泌体,可以装载化疗药物穿透血脑屏障,并可同时靶向作用于血脑屏障的(de)内皮细胞表面和脑内胶质瘤细胞。

相关研究论文发表在《细胞外囊泡杂志》上。

近几年,外泌体领域的(de)研究持续升温,是(shi)各大生物企业(qiye)与投资方的(de)“新宠”,尤其在工程化改造外泌体赛道上几乎是(shi)“一片蓝海”,而程国胜团队(tuandui)(dui)研发的(de)新型工程化载药外泌体可提高针对(dui)肿瘤病灶区的(de)靶向性,从而提高治疗药物在病灶区的(de)浓度,以实现最佳的(de)治疗效果,这为工程化改造外泌体治疗中枢神经系统疾病提供了新视(shi)角和新思路。

两种屏障阻碍化疗药物到达病灶

脑胶质瘤是(shi)指起源于脑神经胶质细胞的(de)肿瘤,是(shi)最常见的(de)原发性颅内肿瘤。我(wo)国脑胶质瘤年发病率为10万分之5至10万分之8,五年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌,对(dui)人(ren)类生命健康造成巨大危害。

目前,脑胶质瘤治疗以手术切除为主,但由于肿瘤的(de)高侵袭性、快速生长和增强的(de)血管生成能力,脑胶质瘤无法通过常规手术切除干净,导致预后不良和生存时间(shijian)短。

为了有效抑制肿瘤生长、延长患者的(de)生存期,化学药物疗法(以下简称化疗)成为手术切除治疗后,治疗脑胶质瘤最主要的(de)手段之一。然而,化疗药物想要直达脑胶质瘤细胞,却不得不面对(dui)两道天然的(de)生物障碍,即血脑屏障和血脑肿瘤屏障。

“这两种屏障严重阻碍了化疗药物通过,特别是(shi)血脑屏障几乎阻碍了所有大分子和98%小分子药物进入脑肿瘤区域,极大削弱了化疗的(de)效果。”团队(tuandui)(dui)成员、中国科学院苏州纳米所博士研究生朱展翅介绍。

另外,大多数传统抗癌药物本身具有很强的(de)生物毒性,科学家需要解决的(de)不仅仅是(shi)把化疗药物输送到病灶,还要降低其在运输过程中对(dui)人(ren)体的(de)生物毒性,这些都是(shi)药物递送体系亟须解决的(de)问题。

外泌体担当药物“快递员”潜力大

外泌体是(shi)一种由细胞产生的(de)纳米级细胞外囊泡,尺寸在30—150纳米,富含来自亲本细胞的(de)蛋白质、核酸和脂质等生物活性成分,在细胞间信号传递中发挥着重要作用。

然而,在20世纪80年代发现外泌体时,它(ta)被认为是(shi)细胞代谢的(de)“垃圾”。随着人(ren)们(men)对(dui)外泌体研究的(de)不断深入,2013年诺贝尔生理学或医学奖授予在对(dui)囊泡运输的(de)调节机制研究中作出贡献的(de)3位科学家,此时外泌体受到前所未有的(de)关注。

近些年,随着产业化和研究的(de)推进,外泌体更是(shi)迎来巨大的(de)“风口”。目前,对(dui)外泌体的(de)应用探索主要在疾病的(de)诊断与治疗两个方向上。其中,外泌体作为药物递送载体是(shi)大家最为关注的(de)方向。

程国胜告诉科技(keji)日报记者,外泌体是(shi)几乎所有细胞都能分泌的(de)纳米级细胞外囊泡,可以作为天然的(de)药物载体,与目前广泛使用的(de)纳米载体(如脂质体、高分子纳米载体等)相比,外泌体具有纳米级尺寸、可生物降解、无毒、内源性、免疫原性低、载货能力强、能够穿越血脑屏障等优点。

但是(shi),外泌体也并非完美无缺,它(ta)在缺乏特异性修饰的(de)情况下,缺少天然的(de)靶向能力。同时,在静脉给药方式下,大部分外泌体由于无特异性靶向,会被肝脏“吃掉”,导致外泌体药物递送效果大打折扣。

因此,想要将外泌体作为药物载体应用于中枢神经系统疾病治疗,研究人(ren)员就必须为外泌体开发肿瘤特异性和组织器官特异性的(de)靶向功能,来提高中枢神经系统疾病病灶区域的(de)药物浓度,从而实现增效减毒。

距离正式“上岗”还有很长的(de)路要走

程国胜介绍,他(ta)们(men)针对(dui)外泌体自身具有的(de)特性和治疗中枢神经系统疾病的(de)需求,开发出具有Angiopep-2和TAT双重靶向功能化外泌体,并应用于脑胶质瘤治疗研究。

其中,Angiopep-2多肽可以特异靶向低密度脂蛋白受体(LRP-1),而LRP-1在脑胶质瘤细胞和脑血管内皮细胞表面均具有高表达水平。另外,跨膜多肽TAT可以进一步提高外泌体血脑屏障的(de)渗透性和肿瘤组织的(de)穿透性。

研究团队(tuandui)(dui)分别利用体外单细胞培养、Transwell(一种膜滤器)构建(jian)的(de)体外血脑屏障模型、体内小鼠皮下脑胶质瘤模型和原位脑胶质瘤模型,证实工程化外泌体可以高效渗透血脑屏障,并对(dui)脑胶质瘤病灶区具有优良的(de)靶向递送能力。

此外,为了评估负载阿霉素的(de)双重靶向功能化外泌体的(de)功效,研究团队(tuandui)(dui)通过尾静脉给药方式对(dui)疾病模型小鼠注射负载阿霉素的(de)双重靶向功能化外泌体,并进行21天的(de)治疗与观察。

团队(tuandui)(dui)研究发现,双重靶向功能化外泌体能够提高药物治疗原位脑胶质瘤效率,显著抑制脑胶质瘤的(de)生长,可有效延长小鼠的(de)生存期。同时,双重靶向功能化外泌体可以有效降低药物治疗的(de)毒副作用。

作为生物医药领域新兴的(de)研究对(dui)象,外泌体的(de)研究还存在着很多局限性,未来对(dui)外泌体的(de)研究还有很长的(de)路要走。

程国胜告诉记者,目前实验室主要采用超速离心方式分离纯化外泌体,但通过这种方式获得外泌体的(de)产量和效率太低,如何通过细胞工程和筛选方式的(de)改进来提高外泌体产量,是(shi)外泌体领域的(de)重点研发方向。

同时,相对(dui)其他(ta)递送载体,外泌体的(de)毒性作用很低,但不同细胞来源的(de)外泌体差异性比较大,外泌体应用到疾病治疗中的(de)安全性还需要更多前期工作的(de)评估;外泌体来源于细胞,那么必将携带宿主细胞的(de)各种物质,外泌体作为载体时,这些内含物是(shi)如何发挥作用的(de)?或者说如何尽可能去除内含物的(de)干扰也是(shi)外泌体作为载体工具面临的(de)问题。

另外,肝脏作为人(ren)体新陈代谢最重要的(de)器官,几乎所有的(de)药物递送载体都会被运输到肝脏,这对(dui)外泌体应用于肝脏疾病的(de)治疗非常有优势(youshi),但对(dui)于治疗其他(ta)组织或者器官来说,将不得不面对(dui)肝脏截留的(de)难题,如何让外泌体从肝脏有效逃逸仍需要深入研究。 【编辑:房家梁】

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